Una vez establecido el nuevo colegio, se terminó el edificio que había empezado Fray Rafael de la Serna; sin embargo, con el correr de los años la Institución tuvo diferentes denominaciones y que corresponden a las exigencias que el proceso histórico, político, económico y social impuso. En 1822 se llamó Colegio de Antioquia; en 1832, Colegio Académico; en 1853, Colegio Provincial de Medellín; y en 1860 tomo el nombres de Colegio del Estado el cual coincide en un periodo de 10 años de tranquilidad política, lo que propicio la transformación del colegio en institución de educación superior, organizada en torno a escuelas y con la potestad de otorgar títulos profesionales en las diversas áreas del conocimiento. En la gobernación de Pedro Justo Berrío, se convirtió en Universidad de Antioquia el 14 de diciembre de1871.

La vida de la institución por aquellos años estuvo marcada por la estabilidad y el desarrollo regional a través del excelente desempeño de sus egresados, que se desempeñaron como abogados, jueces, médicos, artesanos y maestros en las diferentes localidades antioqueñas. Este período de largo avance en cuanto al número de alumnos, profesores y cátedras impartidas, así como por el número de graduados, se vio frenado en 1876 con el estallido de una de las guerras civiles más desastrosas que se presentaron en suelo antioqueño. Permaneció cerrada hasta 1878, reinició labores con 76 estudiantes y con un cuerpo docente reducido a su mínima expresión. Resurgió con el nombre de Colegio Central de la Universidad y sin escuela de medicina.

A partir de 1881 un ex alumno, el abogado e historiador Alvaro Restrepo Eusse, asumió la rectoría del plantel y empezó la recuperación del tiempo perdido. Los estudios de medicina avanzaron enormemente, gracias a las prácticas que realizaban los estudiantes en el Cementerio de San Lorenzo y en el Hospital San Juan de Dios. Un año después, la Universidad de Antioquia recuperó su nombre y puso en funcionamiento las facultades de Filosofía y Letras, Jurisprudencia y Medicina. Cabe destacar la oleada de estudiantes procedentes de otros departamentos de Colombia: Cauca, Cundinamarca, Boyacá, Bolívar, Santander y Tolima.

En noviembre de 1916 se restauró el paraninfo y se dio remate a la obra de revestimiento y modernización de la fachada principal del edificio. Allí funcionaron las secciones de bachillerato, las facultades de derecho, y medicina y por algún tiempo la Escuela de Minas, que formó parte integrante de la Universidad y se desmembró definitivamente de ella en 1911. En 1918 empezaron a funcionar en edificios independientes las facultades profesionales que entonces existían, lo mismo que las creadas posteriormente, a cargo de los respectivos decanos o directores, sin que la separación material haya roto la unidad universitaria, mantenida por el rector, y el consejo directivo de la Universidad.

Entre la década del treinta y cuarenta, se crearon la Revista Universidad de Antioquia (1935), la Emisora Cultural (1933), se reorganizó labiblioteca dando paso a la Biblioteca Central (1935), y se crearon los museos de Ciencias Naturales (1942) y el de Antropología (1943) que luego darán origen al Museo Universitario en 1970. Todas estas instituciones han sido hasta el presente los ejes básicos de la Extensión Cultural y del aporte al conocimiento y conservación de la cultura regional.

En los años cincuenta la Universidad de Antioquia tenía un poco más de mil estudiantes en una serie de facultades esparcidas por toda la ciudad de Medellín las cuales tenían grandes carencias y problemas, se empezó a ver la necesidad de mejorar y transformar la institución.

En 1960, se creó el Instituto de Estudios Generales "se ponía la filosofía en el centro y en la base de la formación académica de todas las facultades de la universidad, para que desde allí se desprendieran otros saberes prácticos y profesionales como las ramas de un mismo tronco". La Filosofía se constituía, así, en el centro de la formación académica.

En la misma década del sesenta, bajo el impulso del Gobernador de la época el medico Ignacio Vélez Escobar, y con créditos y ayudas internacionales, se llevó a cabo la construcción de la Ciudad Universitaria. El traslado de la Universidad a la actual Ciudad Universitaria se inició en 1968 (aun sin terminar). Su construcción se había proyectado para quince mil estudiantes, cifra que en ese momento resultaba exagerada; el diseño arquitectónico contó con la asesoría de representantes de las entidades extranjeras que habían contribuido a financiar la obra y obtuvo el Premio Nacional de Arquitectura. La Ciudad Universitaria no era el único signo visible de la transformación de la Institución: cambios académicos, administrativos y pedagógicos estaban anunciando el advenimiento de la universidad de masas; desaparece el Instituto de Estudios Generales para dar paso a la Facultad de Ciencias y Humanidades.

En la década del ochenta vinieron nuevos cambios, en 1984 se creó el Departamento de Publicaciones de la Universidad como importante recurso en la difusión de la cultura. En 1988 se creó el Instituto de Estudios Políticos, y en 1989 el Instituto de Estudios Regionales; los cuales surgieron en un nuevo contexto donde se reconocía la actividad investigativa como vital función de la Universidad.

En los años noventa se caracterizó por un nuevo perfil del estudiante y del profesor. En 1993, el proyecto universitario se enmarcó en cuatro puntos en los cuales se consideraba la sociedad como valor fundamental en las actividades universitarias: apertura a las distintas corrientes del pensamiento, la ciencia y la técnica; construcción de alianzas estratégicas con las organizaciones civiles y productivas y con el Estado; desarrollo de una ética creadora de puentes entre los distintos estamentos universitarios; y la aceptación de la universidad como bien público.

En esa década -en concordancia con la Misión de la Universidad como espacio donde impera la crítica, la consolidación de una comunidad académica con reconocimiento internacional, el mejoramiento de la calidad, el fortalecimiento de la investigación y la modernización de los modelos pedagógicos- surgieron entre otros los siguientes programas: "De País en País" (1991), la Dirección de Relaciones Internacionales (1992), los semilleros de matemáticas y de otras dependencias (1993), Expouniversidad (1993), se extienden programas a la región de Urabá (1994) y a la región del Bajo Cauca (1996) el Programa Guía Cultural (1995), Agenda Cultural Alma Máter(1995), y el Programa Universidad, Valores y Vida (1996).

En 1999, a partir de reconocimientos ya existentes, se crean los Premios Nacionales a la Creación en las Artes y en las Letras; los cuales desde 2001 se denominan Premios Nacionales de Cultura Universidad de Antioquia.